La thrombocytopénie asymptomatique idiopathique chez le Cavalier King Charles est un caractère autosomal récessif

Pedersen HD, Haggstrom J, Olsen LH, Christensen K, Selin A, Burmeister ML, Larsen H.
J Vet Intern Med. 2002 Mar-Apr;16(2):169-73.

Le Cavalier King Charles a souvent une thrombocytopénie asymptomatique idiopathique. Chez les chiens affectés, les thrombocytes sont souvent gros et l'on se demande si cela peut provenir d'une macrothrombocytopénie transmise. Le but de cette étude est d'examiner la transmission de la thrombocytopénie asymptomatique idiopathique chez le Cavalier. 16 familles (les 2 parents et 3 ou plus de leurs progénitures) de Cavaliers appartenant à des particuliers ont été étudiés. Il y avait 105 chiens cliniquement sains (50 du Danemark et 55 de Suède) : 81 descendants et 26 parents (2 mâles avaient les 2 rôles). Parce que les analyseurs automatiques ont des difficultés à compter de grosses plaquettes, les plaquettes ont été comptées manuellement, avec une chambre de comptage. Les plaquettes comptées n'ont pas été influencées par l'âge, le genre ou le stade du murmure cardiaque. La thrombocytopénie (plus de 100 000 plaquettes / µL) a été trouvée dans 46% des parents. Les pedigrees indiquaient que la thrombocytopénie se différencie comme un caractère autosomal récessif et que 100 000 plaquettes / µL était correct comme limite basse de la normale. Des descendants affectés ont été trouvés dans toutes les familles montrant que tous les parents étaient au moins porteurs. Donc, les ratios d'isolement attendus (qui furent en concordance avec ceux observés) étaient 1:0, 1:1 et 1:3 pour les 3 croisements : affecté x affecté, normal x affecté, normal x normal. Sans une évidence, le nombre de plaquettes des parents n'a pas d'influence sur le nombre des plaquettes comptées des descendants. Nous en concluons que la thrombocytopénie asymptomatique idiopathique chez le Cavalier est transmise dans un mode récessif autosomal. Cela constitue avec le plus de probabilité une macrothrombocytopénie transmise chez les chiens.
Mots clés : chien, état transmis, macrothrombocytopénie, plaquettes

Les Cavaliers King Charles ont une grande fréquence de macrothrombocytopénie (= grosses plaquettes et thrombocytopénie). Le degré de thrombocytopénie typiquement est modéré (36-960 x 103 plaquettes / µL) et les chiens ont rarement des signes de saignements. En accord avec cette observation, les Cavaliers avec moins de 100 000 plaquettes / µL sont récemment apparus comme ayant une réponse à l'agrégation des plaquettes similaire à celle des chiens contrôlés dans d'autres races. Les plaquettes des chiens thrombocytopéniques doivent être comptées manuellement car les analyseurs automatiques ne peuvent pas distinguer de grosses plaquettes des erythrocytes et ainsi sous-estiment le nombre de plaquettes.

La thrombocytopénie chez le Cavalier peut être un désordre macrothrombocytopénique congénital. La macrothrombocytopénie transmise a été décrite chez les souris et les rats, aussi bien que chez les humains pour qui il y a plusieurs types de différents signes et pathologies cliniques et de laboratoire. Les différents types trouvés chez les humains sont associés avec ou sans signes cliniques de saignement et habituellement, montrent à la fois des signes de transmission autosomale dominante ou autosomale récessive.

Seulement quelques études ont été faites sur les thrombocytopénies asymptotiques chez le chien. La situation est néanmoins intéressante et cela pourrait donner des informations importantes sur la macrothrombocytopénie chez les humains et être associée à d'autres situations. En fait, une des macrothrombocytopénies transmises trouvées chez les humains est associée avec une insuffisance de la valvule mitrale, une maladie commune chez le Cavalier. Plusieurs macrothrombocytopénies chez les humains sont associées avec des pertes d'audition et nos observations suggèrent que le Cavalier développe une perte d'audition plus tôt et plus fréquemment que ce à quoi l'on pourrait s'attendre dans la population canine en général. D'un autre côté, on pourrait dire que la thrombocytopénie est bénéfique car des Cavaliers sans thrombocytopénie ont été trouvés récemment comme ayant une réponse rapide à l'agrégation des plaquettes. En conséquence, des cavaliers non affectés pourraient avoir une tendance plus grande à développer des changements valvulaires aussi bien que des thrombo-embolismes et des changements artériels, autres états qui apparaissent comme communs dans la race.

Le but de cette étude est d'examiner si oui ou non la thrombocytopénie asymptomatique idiopathique chez le Cavalier est influencée par des facteurs génétiques et , si oui, de déterminer le mode de transmission.

Matériels et méthodes
Chiens
L'étude a comporté 16 familles de Cavaliers appartenant à des particuliers qui ont été trouvés en contactant des éleveurs aves des grandes lignées de Cavaliers. Chaque famille était constituée des 2 parents et d'au moins 3 descendants (pas obligatoirement de la même portée). Pour être inclus, les chiens devaient avoir entre 6 mois et 10 ans et n'avoir reçu aucun médicament ou vaccin 2 semaines avant l'étude. Au départ, le nombre des plaquettes n'était connu pour aucun des chiens. Au total, l'étude a porté sur 105 chiens (50 du Danemark et 55 de Suède : âge moyen : 2.2 ans, intervalle d'âge : 1.1-3.4 ans, 46 mâles et 59 femelles). Il y avait 81 descendants (35 mâles et 46 femelles) et 26 parents (2 chiens ayant les 2 rôles). Un examen clinique, incluant un examen des muqueuses, une palpation des ganglions lymphatiques et une auscultation cardiaque a été fait sur chaque chien.
Prise de sang et comptage des plaquettes
Le sang a été pris à domicile dans une courte période de 6-24 heures avec des chiens en position assise. Chez 2 chiens, la prise de sang a été faite à l'Université royale vétérinaire de Copenhague en tant que participation à une autre étude. Le sang a été pris dans la veine céphalique avec une aiguille de 21 dans un tube de 4.5ml (duquel le bouchon a été retiré) contenant de l'acide ethylnediaminetretraacétique (EDTA). Immédiatement après la prise, 20µL du sang non coagulé avec l'EDTA a été mélangé avec 380µL d'agent Stromatol stromalytique et ensuite gardé à 4°C. Les plaquettes ainsi fixées ont été comptées dans les 3 jours par le même technicien expérimenté dans une chambre de comptage, comme décrit précédemment.
Variation du nombre des plaquettes
La variation dans le nombre de plaquettes a été évaluée rétrospectivement dans d'autres groupes de Cavaliers qui avaient des insuffisances de la valvule mitrale asymptomatique et non traitées et qui avaient été suivis tous les 6 mois à l'Université Suédoise des Sciences Agricoles. En tout, 16 Cavaliers (6 mâles et 10 femelles, âge 7.3 ans +/- 1.8 ans) qui ont été examinés de 3 à 15 fois (moyenne 7.3 +/- 3.8 fois) avaient un coefficient de variation CV = 24.2 +/- 8.4. Chez 6 de ces chiens (ceux qui avaient moins de 180 000 plaquettes / µL environ), les plaquettes ont été comptées manuellement (CV = 27.3 +/- 9.2) alors que le comptage automatique fut utilisé chez les autres chiens (CV = 22.3 +/- 7.8). Il n'y a pas d'indication que le nombre de plaquettes ou la variation change en fonction du temps.
Analyse statistique
Tous les calculs statistiques ont été faits par des logiciels de statistiques. Le point de signification choisi est de P < 0.5. Pour décrire la prévalence de la thrombocytopénie et pour avoir un point de départ pour l'étude du mode de transmission, la thrombocytopénie a été définie comme précédemment (nombre de plaquettes comptées manuellement inférieur à 100 000/ µL). Pour tester si l'âge, le sexe ou l'état de murmure cardiaque (murmure = oui ou non) influencent le nombre de plaquettes, 2 méthodes d'analyse des variations ont été faites, avec l'âge comme co-variant.. Le modèle fut réduit graduellement jusqu'à ce que seuls les facteurs statistiquement significatifs restent. Les résidus furent testés pour la normalité et l'homogénéité des variations par le test de Shapiro-Wilks et les actions résiduelles respectivement. Une transformation logarithmique fut utilisée pour le nombre de plaquettes. Pour tester si les nombres observés et attendus des chiens affectés différaient, la distribution chi-carrée fut utilisée. Pour tester la moyenne du nombre de plaquettes des parents, sans une évidence, influence la moyenne des nombres de plaquettes dans les portées, une analyse à sens unique des variables fut utilisée avec un croisement des variables moyennes et des nombres de plaquettes des parents comme co-variant. A moins d'une autre indication, les informations sont données comme moyennes +/- l'écart standard.
Résultats
Aucun des chiens n'avait un passé ou des signes cliniques suggérant un problème de saignement et aucun des chiens n'a eu de saignement prolongé notable après la prise de sang dans la veine. Un murmure cardiaque a été trouvé chez 8 des chiens (léger chez 6 et modéré chez 2) mais les chiens n'avaient aucun signe de maladie cardiaque ou autre. Le nombre moyen de plaquettes fut de 92 000/ µL chez les 105 chiens (entre 25 000 et 394 000/ µL ; intervalle moyen : 56 000 - 153 000/ µL). La thrombocytopénie (nombre de plaquettes inférieur à 100 000/ µL) a été trouvée chez 59 (56%) des chiens. L'âge, le sexe ou l'état du murmure n'a pas d'influence sur le nombre de plaquettes.

Parmi les descendants, 20 mâles et 28 femelles étaient affectés : le ratio du sexe correspond avec celui trouvé dans la descendance générale du groupe (X² = 0.11, P = 0.74). Les pedigrees montrent que la thrombocytopénie était transmise de manière récessive autosomale. Pour tester plus loin cette hypothèse, les descendants furent séparés suivant les croisements (Table 1). Parce que des descendants affectés surent trouvés dans les 11 familles dans lesquelles 1 ou les 2 parents étaient normaux (montrant que tous les parents devaient être au moins porteurs), les ratios de séparation attendus furent 1:0, 1:1 et 1:3 pour les 3 croisements : affecté x affecté, normal x affecté, normal x normal. Comme on peut le voir dans la Table 1, les ratios de séparation observés sont en bonne corrélation avec ceux attendus. Sur les bases de la découverte que 12 des parents (46%) étaient affectés, la fréquence du gène peut être estimée à 0.68 (racine carré de 0.46). La fréquence attendue des porteurs non affectés et des non-porteurs peut alors être calculée comme 44 et 10% respectivement (2x0.68x0.32 et 0.32x0.32).

A l'intérieur d'un croisement donné, le nombre moyen de plaquettes des parents n'a jamais influencé le nombre moyen de plaquettes dans les portées (P = 0.82), ni le nombre de descendants affectés. Ainsi, parmi les 7 familles normal x affecté, les parents avec un nombre moyen supérieur à 100 000 plaquettes / µL produisent 45% (9 sur 20) de descendants affectés alors que les parents avec un nombre moyen inférieur à 100 000/ µLont eu 44% (4 sur 9) de descendants affectés. De la même façon, parmi les 4 familles normal x normal, les parents avec une moyenne haute (200 000 et 269 000 plaquettes / µL) ont produits 29% (4 sur 14) de chiens affectés, alors que les parents avec une moyenne basse (112 000 et 133 000 plaquettes / µL) ont eu 30% (3 sur 10) de descendants affectés. Dans les 5 familles où les 2 parents étaient affectés, tous les 28 descendants étaient affectés et avaient entre 25 000 et 94 000 plaquettes / µL.
Discussion
Cette étude renseigne la transmission autosomale récessive de la thrombocytopénie asymptomatique idiopathique chez le Cavalier King Charles. Les données sont compatibles avec seulement 1 des 4 modèles de la simple transmission Mendélienne, connue sous le nom de transmission autosomale récessive. La maladie n'a probablement pas de mode polygénique de transmission parce que le nombre moyen de plaquettes des parents (à l'intérieur d'un croisement) n'a pas d'influence sur le nombre de plaquettes des descendants. Les Cavaliers avec une thrombocytopénie ont souvent de grosses plaquettes et ce fait constitue le plus souvent une macrothrombocytopénie transmise chez les chiens.

L'étude a peu de restrictions. Premièrement, la variation des examens (variation biologique sur le temps plus la variation analytique) est relativement grande. Néanmoins, les résultats sont clairs - même avec des changements mineurs dans la limite basse du nombre normal de plaquettes (comme discuté plus haut). Le manque de vérification des parentés des descendants est un autre élément d'incertitude de cette étude. En tout cas, dans les 2 études précédentes en Suède et au Danemark, nous avions testé les relations familiales sans trouver aucune divergence avec les pedigrees. En fin de compte, plus de chiens que ceux observés auraient probablement eu un murmure cardiaque, auraient-ils été auscultés par des examinateurs plus expérimentés (la majorité ont été examinés par AS, MLB ou HL, aucun d'entre eux n'avait une expérience intensive en auscultation cardiaque). Néanmoins, même si cet aspect a peu de chance d'avoir une influence sur les résultats, parce que l'état du murmure a été trouvé comme n'ayant aucune influence sur le nombre de plaquettes, ni dans cette étude ou dans une étude précédente.

De la distribution du nombre de plaquettes de chiens inclus dans cette étude, la valeur optimale n'est pas très claire pour identifier un Cavalier avec la thrombocytopénie asymptomatique idiopathique. Une autre donnée indique que lalimite la plus basse de la normale devrait être approximativement 100 000 plaquettes / µL. Ainsi, les descendants affectés sans équivoque (les 2 parents affectés) chez tous les animaux ont mois de 94 000 plaquettes / µL, suggérant que la limite la plus basse de la normale devrait être au dessus de cette concentration. De plus, les données de 3 autres familles suggèrent que la limite la plus basse de la normale devrait être inférieure à 110 000 plaquettes / µL. Ainsi, la mère de la famille G(111 000 plaquettes / µL) et le père de la famille O (127 000 plaquettes / µL) sont probablement porteurs par le fait qu'ils produisent tous les deux des descendants clairement affectés et clairement sains quand ils sont mariés avec un chien affecté. En complément, dans la famille H, 1 ou les 2 parents (103 000 et 121 000 plaquettes / µL) probablement sont porteurs - les 2 ne peuvent pas être affectés. La limite la plus basse ayant été 95 000 ou 110 000/ µL, 1 chien au moins ou 3 au plus, respectivement, auraient dû être affectés mais les ratios de ségrégation restent encore en bon accord avec ceux attendus (données non publiées). Finalement, la limite la plus basse de 100 000 plaquettes / µL a été utile dans la description des groupes de Cavaliers avec des réactivités clairement différentes et les plaquettes agrandies ont été trouvées la plupart du temps seulement chez des chiens avec moins de 110 000 plaquettes / µL.

Une grande prévalence de la thrombocytopénie (46% des parents) a été trouvée dans cette étude. Cette prévalence n'est pas statistiquement différente de la prévalence de 31% (32 sur 102 chiens) trouvée précédemment chez les Cavaliers non sélectionnés par la même méthodologie (x² = 2.01, p = 0.16). Néanmoins, nous avons trouvé une plus grande prévalence parmi les descendants. Une raison pour cela est parce qu'il y avait 4 chiens affectés parmi les 5 chiens qui étaient parents de plus d'une portée. La grande occurrence de la thrombocytopénie dans cette race particulière peut être vue à la lumière du fait que la race, comme discuté ailleurs, fait l'expérience d'une population apparue au début du 20e siècle. La grande fréquence des gènes implique qu'il y ait une prévalence basse des non-porteurs dans la population, expliquant pourquoi aucun ne fut inclus parmi les parents de cette étude. Cela pourrait aussi être qu'il y a une sélection contre les non-porteurs, ainsi qu'ils ne soient pas utilisés pour l'élevage.

En raison de cette absence d'homozygotes non affectés parmi les parents, cette étude ne permet pas de dresser une conclusion, à savoir que les chiens avec un plus grand nombre de plaquettes peuvent être comptés comme hétérozygotes. En faveur d'une telle différence est l'observation que les descendants avec une nombre de plaquettes supérieur à 250 000000/ µL (5 chiens) furent trouvés seulement dans les familles normal x normal (seulement dans les familles dans lesquelles les descendants sans allèle affecté peuvent être attendu). D'un autre côté, le plus grand nombre de plaquettes (394 000/ µL) fur trouvé chez un chien qui était sans aucun doute hétérozygote (la mère dans la famille L). D'autres études sont nécessaires pour conclure si les chiens hétérozygotes sont différents des non-porteurs en regard de leur nombre de plaquettes.

En théorie, comme discuté ailleurs, plusieurs conditions qui vont de paire avec la haute prévalence dans la race du Cavalier King Charles peuvent être rapportées. La surdité est associée à plusieurs types de macrothrombocytopénie chez les humains et la surdité (selon notre expérience) est commune chez le Cavalier. Plus encore, la régurgitation mitrale (une maladie qui est très commune chez le Cavalier) est associée avec la macrothrombocytopénie transmise chez les humains. La tendance en augmentation pour les changements subendotheliaux dominés par un dépôt extra-cellulaire peut être un facteur commun en relation avec beaucoup de ces états. De tels changements artériels, avec un épaississement marqué intime, apparaît comme courant chez le Cavalier et il est plausible que cet accroissement ou altération de l'activité des plaquettes est important dans la pathogenèse. Comment les plaquettes activées adhèrent à la paroi du vaisseau et laissent un nombre de facteurs connus pour causer une prolifération intime a été publié ailleurs. Les Cavaliers aussi ont souvent une hypomagnésie et la concentration du sérum en magnésium est positivement en corrélation avec le nombre de plaquettes dans cette race. Une concentration basse du sérum en magnésium, comme discuté ailleurs, peut-être associée avec une augmentation de l'activité des plaquettes et des changements vasculaires. D'autres études sont nécessaires pour examiner les relations possibles entre les anormalités des plaquettes, la concentration du sérum en magnésium et les maladies connues comme la surdité, l'artériosclérose et la thrombose, aussi bien que la maladie de la valvule mitrale chez les chiens.

En conclusion, les Cavaliers King Charles ont souvent une macrothrombocytopénie transmise caractérisée par une transmission récessive autosomale, pas de saignements anormaux, une augmentation mineure de la taille des plaquettes, un nombre de plaquettes de 30 à 90 x 103 plaquettes / µL, une sédimentation normale et pas d'association cliniques autres que peut-être la maladie de la valvule mitrale et la surdité, chacune des caractéristiques coïncide au moins avec un des différents types des maladies observés chez les humains.

 

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